Фармакологическое действие

Эзетимиб - гиполипидемическое средство. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина (в т.ч. фитохолестерина) в кишечнике (на границе щеточной каемки тонкого кишечника). Механизм действия отличается от механизма действия др. классов гиполипидемических средств (в т.ч. статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов). В отличие от секвестрантов желчных кислот эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и в отличие от статинов не ингибирует синтез холестерина в печени. При поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления его из кишечника в печень. После 2 нед применения снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная): в виде монотерапии (в качестве дополнения к диете), в составе комбинированной терапии со статинами, в качестве дополнения к диете (при неэффективности монотерапии статинами). Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: в комбинации со статинами как дополнение к диете (пациенты могут также получать дополнительное лечение, в т.ч. аферез ЛПНП). Гомозиготная ситостеролемия: вспомогательная терапия к диете.

Противопоказания

Гиперчувствительность, острые заболевания печени или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз, умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) степень печеночной недостаточности. Беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Одновременное назначение фибратов (в настоящее время эффективность и безопасность не установлены).

Побочные действия

Наиболее частые (1-10%): Монотерапия: головная боль, абдоминальная боль, диарея. Комбинированная терапия со статином: головная боль, утомляемость, абдоминальная боль, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, миалгия. Более 0,1-1%: аллергические реакции, включая ангионевротический отек и кожную сыпь. В монотерапии частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT) в 3 или более раз была одинаковой для препарата (0,5%) и плацебо (0,3%). При комбинированном лечении со статинами частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз составляет 1,3% для больных, принимавших эзетимиб вместе со статином, и 0,4% для принимавших только статин. Повышение активности "печеночных" трансаминаз обычно протекает бессимптомно, не сопровождается образованием камней в желчном пузыре и проходит как при продолжении лечения, так и после отмены препарата. Клинически значимое повышение КФК более чем в 10 раз было сравнимо у пациентов, получавших препарат в виде монотерапии или вместе со статином, а также у больных, получающих плацебо или один статин.

Способ применения и дозы

Внутрь, в любое время дня, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза эзетимиба - 10 мг 1 раз в сутки Комбинированная терапия со статинами: 10 мг 1 раз в сутки вместе со статинами с соблюдением всех рекомендаций по применению назначенного статина. Сопутствующая терапия с секвестрантами жирных кислот: 10 мг 1 раз в сутки не позднее, чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот, или не ранее чем через 4 ч после него. Коррекции дозы для пожилых пациентов, а также при почечной недостаточности не требуется. При легкой степени печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) коррекции дозы не требуется.

Особые указания

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гиполипидемической диете и продолжать соблюдать ее во время всего периода терапии препаратом. При комбинированном лечении со статином контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а далее - в соответствии с рекомендациями для данного статина. Клинический опыт применения у детей и подростков (в возрасте от 9 до 17 лет) ограничивается больными с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Лекарственное взаимодействие

При одновременом приеме эзетимиба с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 CYP1А2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина.

Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает.

Одновременный прием с антацидами снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Колестирамин уменьшает AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) на 55%.

Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно. Несмотря на то что данное повышение не рассматривается как клинически значимое, назначение эзетимиба с фибратами не рекомендуется.

Аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин или флувастатин клинически значимых фармакокинетических изменений эзетимиба не вызывают. У пациентов, перенесших трасплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг сопровождался повышением в 2,3-7,9 раза AUC эзетемиба. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13,2 мл/мин/1,73 кв.м) и получающих комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось увеличение T_1/2 эзетимиба в 12 раз.