Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - диуретическое, калийсберегающее, антигипертензивное. Конкурирует с альдостероном за места связывания на цитоплазматических минералокортикоидных рецепторах. Ингибирует альдостерон-регулируемый обмен ионов натрия на ионы калия в собирательных трубочках и дистальных канальцах. Тормозит реабсорбцию ионов натрия через апикальную мембрану клеток почечного эпителия, повышает экскрецию с мочой ионов натрия, хлора и воды, понижает секрецию и выведение калия (калийсберегающий эффект), магния, мочевины и увеличивает их концентрацию в крови. Понижает титруемую кислотность мочи. Обладает умеренным длительным диуретическим эффектом и слабым антигипертензивным действием. Диуретический эффект после приема многократных доз проявляется на 2–5-й день и сохраняется в течение 2–3 дней после прекращения приема. Спиронолактон как диуретик наиболее эффективен при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона, особенно когда желательно калийсберегающее диуретическое действие, в т.ч. при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени и нефротическом синдроме. Калийсберегающее действие позволяет использовать его при гипокалиемии, вызванной другими диуретиками, а также при повышенной чувствительности к препаратам наперстянки, обусловленной гипокалиемией.

Антигипертензивная активность обусловлена увеличением экскреции ионов натрия и уменьшением ОЦК и внеклеточной жидкости. Спиронолактон наиболее эффективен для снижения повышенного сАД и дАД у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, в большинстве случаев эссенциальной гипертензии (даже несмотря на то, что уровень секреции альдостерона при доброкачественной эссенциальной гипертензии может быть в пределах нормы). Гипотензивное действие проявляется на 2–3-й неделе лечения.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследованиях хронической токсичности у крыс установлено онкогенное действие спиронолактона, особенно в отношении эндокринных органов и печени. В одном исследовании у самцов крыс, получавших спиронолактон в дозах, в 25, 75 и 250 раз превышающих суточную дозу для человека (2 мг/кг), было выявлено статистически значимое дозозависимое повышение частоты доброкачественных аденом щитовидной железы и яичек. У самок крыс было отмечено статистически значимое повышение частоты злокачественных опухолей молочной железы при использовании средних доз. У самцов крыс было обнаружено дозозависимое повышение частоты пролиферативных изменений в печени. При наивысшем уровне доз (500 мг/кг) выявленные эффекты включали гепатоцитомегалию, очаги гиперплазии и гепатоклеточную карциному (развитие последней не было статистически значимым при p=0,05). Дозозависимые (при дозах свыше 20 мг/кг/сут) случаи развития миелоцитарной лейкемии наблюдались у крыс, получавших с кормом ежедневно в течение 1 года калия канреноат. В длительных (двухгодичных) исследованиях канцерогенности калия канреноата у крыс при пероральном введении наблюдались миелоцитарная лейкемия и опухоли печени, щитовидной железы, яичка и молочной железы. Калия канреноат не вызывал мутагенных эффектов в тестах с использованием бактерий или дрожжей. Он вызывал мутагенный эффект в некоторых in vitro тестах на клетках млекопитающих после метаболической активации, но не являлся мутагенным in vivo. Основными метаболитами калия канреноата являются канренон и канреноевая кислота. Спиронолактон также метаболизируется до канренона. Повышение частоты лейкемии не отмечалось при исследовании хронической токсичности у крыс при использовании доз спиронолактона вплоть до 500 мг/кг/сут.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (биодоступность более 90%), абсорбция повышается при одновременном приеме с пищей (биодоступность почти 100%). Быстро и экстенсивно биотрансформируется в печени с образованием нескольких серосодержащих метаболитов, в т.ч. 7-альфа-тиометилспиролактона (ТМС), 6-бета-гидрокси−7-альфа-тиометилспиролактона (ГТМС) и основного активного метаболита — канренона. Антиминералокортикоидная активность метаболитов спиронолактона была оценена у адреналэктомированных крыс и составила для канренона, ТМС и ГТМС 1,10; 1,28 и 0,32 активности спиронолактона соответственно; аффинность метаболитов по отношению к альдостероновым рецепторам в почках крыс составила 0,19; 0,86 и 0,06 таковой спиронолактона соответственно. У человека способность ТМС и 7-альфа-тиоспиролактона восстанавливать электролитный состав мочи, измененный под влиянием синтетического минералокортикоида — флудрокортизона, составляла 0,33 и 0,26 по сравнению со спиронолактоном соответственно.

Связывание спиронолактона и канренона с белками плазмы крови — более 90%. Спиронолактон и его метаболиты проходят через плацентарный барьер, канренон проникает в грудное молоко. При ежедневном приеме 100 мг в течение 15 дней у 12 здоровых добровольцев Cmax спиронолактона достигалась через 2,6 ч после очередного утреннего приема и составляла 80 нг/мл, Cmax канренона (181 нг/мл) регистрировалась спустя 4,3 ч, ТМС (391 нг/мл) — через 3,2 ч, ГТМС (125 нг/мл) — через 5,1 ч. Выводится главным образом с мочой в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде, а также в виде метаболитов с желчью/фекалиями. Т1/2 спиронолактона — 10 мин, Т1/2 канренона составляет 13–24 ч (в среднем 19 ч) при приеме 1–2 раза в сутки, 9–16 ч (в среднем 12,5 ч) при приеме 4 раза в сутки. Сообщалось о возможности применения спиронолактона самостоятельно или в качестве дополнительного средства при лечении гирсутизма у женщин с синдромом поликистоза яичников, при предменструальном синдроме, при семейном преждевременном половом созревании у юношей, при бронхолегочной дисплазии у детей; для лечения угревой сыпи (acne vulgaris) и облегчения проявлений горной болезни.

Показания

Отеки при хронической сердечной недостаточности, цирроз печени (особенно при одновременном наличии гипокалиемии и гиперальдостеронизма), при нефротическом синдроме.

Отеки во II и III триместрах беременности.

Артериальная гипертензия, в т.ч. при альдостеронпродуцирующей аденоме надпочечников (в составе комбинированной терапии).

Первичный гиперальдостеронизм. Альдостеронпродуцирующая аденома надпочечников (длительная поддерживающая терапия при противопоказании к хирургическому лечению или в случае отказа от него). Диагностика гиперальдостеронизма.

Гипокалиемия и ее профилактика при лечении салуретиками.

Синдром поликистоза яичников, предменструальный синдром.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности нарушений водно-электролитного обмена и гормонального статуса.

При отечном синдроме - 100-200 мг/сут. (реже - 300 мг/сут.) в 2-3 приема (обычно в комбинации с "петлевым" или/и тиазидным диуретиком) ежедневно в течение 14-21 дня. Коррекцию дозы следует проводить с учетом значений концентрации калия в плазме. При необходимости курсы повторяют через каждые 10-14 дней. При выраженном гиперальдостеронизме и сниженном содержании калия в плазме - 300 мг/сут. в 2-3 приема.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, гастрит, изъязвления и кровотечения в ЖКТ, кишечная колика, диарея или запоры.

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, летаргия, головная боль, заторможенность, атаксия.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперурикемия, нарушение водно-солевого обмена и КОС (метаболический гипохлоремический ацидоз или алкалоз).

Со стороны системы кроветворения: мегалобластоз, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: при длительном применении - гинекомастия, нарушение эрекции у мужчин; у женщин - дисменорея, аменорея, метроррагия в климактерическом периоде, гирсутизм, огрубение голоса, болезненность молочных желез, карцинома молочной железы.

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезные и эритематозные высыпания, лекарственная лихорадка, зуд.

Прочие: мышечные спазмы, снижение потенции.

Противопоказания

Болезнь Аддисона, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, хроническая почечная недостаточность, анурия, печеночная недостаточность, сахарный диабет при подтвержденной или предполагаемой хронической почечной недостаточности, диабетическая нефропатия, I триместр беременности, метаболический ацидоз, нарушение менструального цикла или увеличение молочных желез, повышенная чувствительность к спиронолактону.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о негативном влиянии спиронолактона на течение беременности и развитие плода отсутствуют. Однако в I триместре беременности применение противопоказано, во II и III триместрах возможно применение по показаниям.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что с грудным молоком в небольших количествах выделяется метаболит спиронолактона канренон.

Особые указания

C осторожностью применять при AV блокаде (возможность усиления в связи с развитием гиперкалиемии), декомпенсированном циррозе печени, хирургических вмешательствах, приеме препаратов, вызывающих гинекомастию, при приеме местных и общих анестетиков, у пациентов пожилого возраста.

На фоне применения спиронолактона не следует назначать препараты, содержащие калий, а также другие диуретические средства, вызывающие задержку калия в организме. Следует избегать применения спиронолактона с карбеноксолоном, вызывающим задержку натрия.

В период лечения следует проводить периодическое определение содержания электролитов и мочевины в крови.

При применении спиронолактона в комбинации с другими диуретическими или антигипертензивными средствами дозу последних рекомендуется уменьшить. При применении спиронолактона одновременно с дигоксином может возникнуть необходимость уменьшения как насыщающей, так и поддерживающей дозы последнего.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами потенцируется гипотензивное действие спиронолактона.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия.

При одновременном применении с препаратами калия, другими калийсберегающими диуретиками, заменителями поваренной соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие гиперкалиемии.

При одновременном применении с салицилатами уменьшается диуретический эффект спиронолактона вследствие блокады экскреции канренона почками.

Индометацин и мефенамовая кислота ингибируют экскрецию канренона почками.

При одновременном применении уменьшается гипопротромбинемический эффект пероральных антикоагулянтов.

При одновременном применении с дигитоксином возможно как усиление, так и уменьшение эффектов дигитоксина.

При одновременном применении спиронолактон ингибирует экскрецию дигоксина почками и, вероятно, уменьшает его объем распределения. Это может вызывать повышение концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с кандесартаном, лозартаном, эпросартаном возникает риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с колестирамином описаны случаи гипохлоремического алкалоза.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации лития в плазме крови.

При одновременном применении с норадреналином возможно уменьшение чувствительности сосудов к норадреналину.

При одновременном применении усиливается действие трипторелина, бусерелина, гонадорелина.