Каптоприл
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие каптоприла - гипотензивное, вазодилатирующее, кардиопротективное, натрийуретическое. Ингибирует АПФ, предотвращает переход ангиотензина I в ангиотензин II (оказывает соcудосуживающее действие, способствует высвобождению альдостерона) и препятствует инактивации эндогенных вазодилататоров — брадикинина и ПГЕ2. Повышает активность калликреин-кининовой системы, увеличивает высвобождение биологически активных веществ (ПГЕ2 и ПГI2, эндотелиального релаксирующего и предсердно-натрийуретического фактора), оказывающих натрийуретическое и сосудорасширяющее действие, улучшающих почечный кровоток. Уменьшает высвобождение норэпинефрина из нервных окончаний, образование аргинин-вазопрессина и эндотелина−1, обладающих вазоконстрикторными свойствами. Активность АПФ понижается на 40% через 1–3 ч после введения в дозе 12,5 мг (для 50% ингибирования активности фермента необходима концентрация в плазме 22 нмоль/л). Гипотензивное действие проявляется через 15–60 мин после перорального приема, достигает максимума через 60–90 мин и продолжается 6–12 ч. Длительность гипотензивного эффекта зависит от дозы и достигает оптимальных значений в течение нескольких недель при многократном использовании. Уменьшает ОПСС, пред- и постнагрузку на сердце, давление в малом круге и сопротивление сосудов легких, увеличивает сердечный выброс (ЧСС не изменяется). У больных сердечной недостаточностью повышает толерантность к физической нагрузке, понижает давление заклинивания легочных капилляров, уменьшает размеры дилатированного миокарда (при длительной терапии), улучшает самочувствие, увеличивает продолжительность жизни, т.е. оказывает кардиопротективное действие. В больших дозах (500 мг/сут) проявляет ангиопротективные свойства в отношении сосудов микроциркуляторного русла, увеличивает диаметр крупных периферических артерий (с 13% до 21%) и замедляет прогрессирование почечной недостаточности при диабетической нефропатии (уменьшает необходимость проведения диализных процедур, трансплантации почек, отдаляет летальный исход). Понижает частоту сердечно-сосудистых осложнений при гипертонической болезни в сочетании с сахарным диабетом. У больных с умеренной артериальной гипертензией при использовании в дозах 25–50 мг 2 раза в сутки повышает качество и продолжительность жизни, общее самочувствие, улучшает сон и эмоциональный статус.
Фармакокинетика
Быстро и полностью всасывается из ЖКТ, минимальная абсорбция составляет 60–75%. В присутствии пищи биодоступность уменьшается на 30–55% без существенного изменения фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При приеме натощак обнаруживается в крови через 15 мин, Cmax достигается через 30–90 мин. К концу суток остаток концентрации по отношению к Cmax составляет 7–8%. Сублингвальное использование улучшает биодоступность и ускоряет начало действия. В плазме на 25–30% связан с белками (преимущественно с альбуминами). Проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, через плаценту и проникает в грудное молоко (концентрация достигает примерно 1% уровня в крови матери). T1/2 составляет 2–3 ч и увеличивается у больных с застойной сердечной недостаточностью и на фоне почечной недостаточности до 3,5–32 ч. Объем распределения составляет 0,7 л/кг, клиренс — 56 л/ч. Подвергается биотрансформации в печени с образованием дисульфидного димера каптоприла и каптоприл-цистеиндисульфида. Экскретируется в основном почками (2/3 дозы выводится в течение 4 ч; более 95% — в течение 24 ч) в виде метаболитов и в неизмененном виде (40–50%).
Показания
Артериальная гипертензия (моно- и комбинированная терапия), застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, нарушение функции левого желудочка при стабильном состоянии у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, диабетическая нефропатия на фоне сахарного диабета типа 1 (при альбуминурии более 30 мг/сут).
Противопоказания
Гиперчувствительность, наличие анамнестических сведений о развитии отека Квинке при предшествующем назначении ингибиторов АПФ, наследственный или идиопатический отек Квинке, первичный гиперальдостеронизм, беременность, кормление грудью.
Ограничения к применению
Оценка соотношения риск-польза необходима в следующих случаях: лейкопения, тромбоцитопения, аортальный стеноз или другие обструктивные изменения, затрудняющие отток крови из сердца; гипертрофическая кардиомиопатия с низким сердечным выбросом; выраженные нарушения функции почек; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; наличие пересаженной почки; гиперкалиемия; детский возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — C (I триместр).
Категория действия на плод по FDA — D (II и III триместры).
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Со
стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, головокружение,
головная боль, угнетение ЦНС, сонливость, спутанность сознания,
депрессия, атаксия, судороги, ощущение онемения или покалывания в
конечностях, нарушения зрения и/или обоняния.
Со стороны
сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):
гипотензия, в т.ч. ортостатическая, стенокардия, инфаркт миокарда,
нарушение ритма сердца (предсердная тахи- или брадикардия, мерцательная
аритмия), сердцебиение, острое нарушение мозгового кровообращения,
периферические отеки, лимфаденопатия, анемия, боль в грудной клетке,
тромбоэмболия легочной артерии, нейтропения, агранулоцитоз (0,2% — у
больных с нарушением функции почек, 3,7% — на фоне коллагенозов),
тромбоцитопения, эозинофилия.
Со стороны респираторной системы: бронхоспазм, одышка, интерстициальный пневмонит, бронхит, непродуктивный сухой кашель.
Со
стороны органов ЖКТ: анорексия, нарушение вкуса, стоматит, язвенные
поражения слизистой оболочки полости рта и желудка, ксеростомия,
глоссит, затруднение глотания, тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм,
боль в животе, запор или диарея, панкреатит, поражение печени
(холестаз, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярный некроз).
Со стороны мочеполовой системы: нарушение функций почек, олигурия, протеинурия, импотенция.
Со
стороны кожных покровов: покраснение кожи лица, сыпь, зуд,
эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус,
опоясывающий лишай, алопеция, фотодерматит.
Аллергические реакции: синдром Стивенса — Джонсона, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок и др.
Прочие:
повышение температуры тела, озноб, сепсис, артралгия, гиперкалиемия,
гинекомастия, сывороточная болезнь, повышение содержания в крови
печеночных ферментов, азота мочевины, ацидоз, положительная реакция при
проведении теста на антитела к ядерному антигену.
Передозировка
Симптомы: острая артериальная гипотензия, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, тромбоэмболия, ангионевротический отек.
Лечение:
уменьшение дозы или полная отмена препарата; промывание желудка,
перевод больного в горизонтальное положение, проведение мероприятий по
увеличению ОЦК (введение изотонического раствора натрия хлорида,
переливание др. кровезамещающих жидкостей), симптоматическая терапия:
эпинефрин (п/к или в/в), антигистаминные средства, гидрокортизон (в/в).
Проведение гемодиализа, при необходимости использование искусственного
водителя ритма.
Способ применения и дозы
Внутрь, за 1 ч до
еды, при артериальной гипертензии лечение начинают с наименьшей
эффективной дозы 12,5 мг 2 раза в день (редко с 6,25 мг 2 раза в день).
Следует обратить внимание на переносимость первой дозы в течение
первого часа. Если при этом развилась артериальная гипотензия, больного
надо перевести в горизонтальное положение (такая реакция на первую дозу
должна не служить препятствием к дальнейшей терапии).
При монотерапии каптоприлом положительный эффект может быть получен за счет одновременного ограничения поступления Na+ в организм. При курсовом лечении дозу при необходимости увеличивают через 2-4 нед, максимально - до 50 мг 3 раза в сутки.
При
тяжелой артериальной гипертензии (диастолическое АД 115 мм рт.ст. и
выше) часто комбинируют с др. гипотензивными ЛС, чаще всего с
тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазид - по 25-50 мг/сут). Дозу
диуретика можно повышать с интервалом в 1-2 нед до достижения
максимальной дозы, применяемой при лечении артериальной гипертензии.
Поддерживающая
доза при "мягкой" и умеренной артериальной гипертензии (диастолическое
АД - 95-114 мм рт.ст.) составляет 25 мг (иногда 12,5 мг) 2 раза в день.
У пожилых больных начальная доза составляет 6,25 мг 2 раза в сутки.
При
СН назначают вместе с диуретиками и/или в комбинации с препаратами
наперстянки (во избежание начального чрезмерного снижения АД перед
назначением каптоприла диуретик отменяют или уменьшают дозу). Начальная
доза составляет 6,25 мг или 12,5 мг 3 раза в день, при необходимости
дозу увеличивают до 25 мг 3 раза в день. Максимальная суточная доза
составляет 150 мг.
При нарушениях функции ЛЖ после
перенесенного инфаркта миокарда у пациентов, находящихся в клинически
стабильном состоянии, применение каптоприла можно начинать уже через 3
дня после инфаркта миокарда. Начальная доза составляет 6,25 мг/сут,
затем суточную дозу можно увеличивать до 37,5-75 мг за 2-3 приема (в
зависимости от переносимости препарата) вплоть до максимальной - 150
мг/сут. При развитии артериальной гипотензии может потребоваться
снижение дозы. Последующие попытки применения максимальной суточной
дозы 150 мг должны основываться на переносимости больными каптоприла.
При
диабетической нефропатии назначают в дозе 75-150 мг/сут. При умеренной
степени нарушения функции почек (КК не менее 30 мл/мин/1,73 кв.м)
каптоприл можно назначать в дозе 75-100 мг/сут. При более выраженной
степени нарушений функции почек (КК менее 30 мл/мин/1,73 кв. м)
начальная доза должна составлять не более 12,5 мг/сут; в дальнейшем,
при необходимости дозу каптоприла постепенно повышают через достаточно
длительные интервалы времени, но используют меньшую, чем в случае
лечения артериальной гипертензии, суточную дозу препарата.
Детям
(в России применение у детей не разрешено) назначают только при тяжелой
артериальной гипертензии (при неэффективности др. терапии) в дозе
0,1-0,4 мг/кг 2 раза в день. Новорожденные - начальная доза 0,01 мг/кг
2-3 раза в сутки, дети более старшего возраста - начальная доза 0,3
мг/кг 3 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают на 0,3 мг/кг с
интервалами 8-24 ч до минимальной эффективной дозы
Особые указания
Перед началом, а также регулярно в процессе лечения каптоприлом следует контролировать функцию почек.
У пациентов с ХСН применяют под тщательным медицинским контролем.
На
фоне длительного применения каптоприла приблизительно у 20% пациентов
наблюдается стабильное повышение концентрации мочевины и креатинина в
сыворотке более чем на 20% по сравнению с нормой или исходным
значением. Менее чем у 5% пациентов, особенно при тяжелых нефропатиях,
требуется прекращение лечения из-за роста концентрации креатинина.
У
пациентов с артериальной гипертензией при применении каптоприла
выраженная артериальная гипотензия наблюдается лишь в редких случаях;
вероятность развития этого состояния повышается при дефиците (потере)
жидкости и солей (например после интенсивного лечения диуретиками), у
пациентов с ХСН или находящихся на диализе. Возможность резкого
снижения АД может быть сведена к минимуму при предварительной отмене
(за 4-7 дней) диуретика или увеличении поступления NaCl (приблизительно
за 1 нед до начала приема), либо путем назначения каптоприла в начале
лечения в малых дозах (6.25-12.5 мг/сут).
При терапии в
амбулаторных условиях предупредить больного о возможном появлении
симптомов инфекции, требующего контрольного врачебного осмотра,
клинико-лабораторного обследования. В первые 3 мес терапии ежемесячно
контролируют число лейкоцитов крови (далее - 1 раз в 3 мес); у больных
аутоиммунными заболеваниями в первые 3 мес - через каждые 2 нед, затем
- каждые 2 мес. Если число лейкоцитов ниже 4 тыс./мкл, показано
проведение общего анализа крови, ниже 1 тыс./мкл - прием препарата
прекращают. При возникновении первых симптомов вторичной инфекции на
фоне миелоидной гипоплазии следует немедленно провести развернутый
анализ крови.
Необходимо исключить самостоятельное прекращение
приема препарата и самостоятельное значительное увеличение
интенсивности физических нагрузок. В некоторых случаях на фоне
применения ингибиторов АПФ, в т.ч. каптоприла, наблюдается повышение
концентрации K+ в сыворотке крови. Риск развития
гиперкалиемии при применении ингибиторов АПФ повышен у пациентов с
почечной недостаточностью и сахарным диабетом, а также принимающих
калийсберегающие диуретики, препараты K+ или др. ЛС, вызывающие увеличение концентрации K+ в крови (например гепарин). Следует избегать одновременного применения калийсберегающих диуретиков и препаратов K+.
При
проведении гемодиализа у пациентов, получающих каптоприл, следует
избегать использование диализных мембран с высокой проницаемостью
(например AN69), поскольку в таких случаях повышается риск развития
анафилактоидных реакций. В случае развития ангионевротического отека
препарат отменяют и осуществляют тщательное медицинское наблюдение и
симптоматическую терапию.
При приеме каптоприла может наблюдаться ложноположительная реакция при анализе мочи на ацетон.
У больных, находящихся на малосолевой или бессолевой диете, повышен риск чрезмерного снижения АД и развития гиперкалиемии.
В
период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении
автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности,
требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных
реакций (возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы).
В случае пропуска дозы последующую дозу не удваивают.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с иммунодепрессантами, цитостатиками повышается риск развития лейкопении.
При
одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (в т.ч.
спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия,
заменителями соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие
гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к.
ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к
задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его
дополнительного поступления в организм.
При одновременном
применении ингибиторов АПФ и НПВС повышается риск развития нарушений
функции почек; редко наблюдается гиперкалиемия.
При
одновременном применении с "петлевыми" диуретиками или тиазидными
диуретиками возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после
приема первой дозы диуретика, по-видимому, за счет гиповолемии, которая
приводит к транзиторному усилению антигипертензивного действия
каптоприла. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышение риска
развития нарушений функции почек.
При одновременном применении со средствами для наркоза возможна тяжелая артериальная гипотензия.
При
одновременном применении с азатиоприном возможно развитие анемии, что
обусловлено угнетением активности эритропоэтина под влиянием
ингибиторов АПФ и азатиоприна. Описаны случаи развития лейкопении, что
может быть связано с аддитивным угнетением функции костного мозга.
При
одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития
гематологических нарушений; описаны случаи развития тяжелых реакций
повышенной чувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона.
При одновременном применении алюминия гидроксида, магния гидроксида, магния карбоната уменьшается биодоступность каптоприла.
Ацетилсалициловая
кислота в высоких дозах может уменьшать антигипертензивное действие
каптоприла. Окончательно не установлено, уменьшает ли ацетилсалициловая
кислота терапевтическую эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС
и сердечной недостаточностью. Характер этого взаимодействия зависит от
течения заболевания. Ацетилсалициловая кислота, ингибируя ЦОГ и синтез
простагландинов, может вызывать вазоконстрикцию, что приводит к
уменьшению сердечного выброса и ухудшению состояния пациентов с
сердечной недостаточностью, получающих ингибиторы АПФ.
Имеются
сообщения о повышении концентрации дигоксина в плазме крови при
одновременном применении каптоприла с дигоксином. Риск развития
лекарственного взаимодействия повышен у пациентов с нарушениями функции
почек.
При одновременном применении с индометацином, ибупрофеном
уменьшается антигипертензивное действие каптоприла, по-видимому,
вследствие ингибирования под влиянием НПВС синтеза простагландинов
(которые, как полагают, играют определенную роль в развитии
гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ).
При одновременном
применении с инсулинами, гипогликемическими средствами производными
сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии за счет повышения
толерантности к глюкозе.
При одновременном применении ингибиторов АПФ и интерлейкина-3 существует риск развития артериальной гипотензии.
При одновременном применении с интерфероном альфа-2а, интерфероном бета описаны случаи развития тяжелой гранулоцитопении.
При
переходе с приема клонидина на каптоприл антигипертензивное действие
последнего развивается постепенно. В случае внезапной отмены клонидина
у пациентов, получающих каптоприл, возможно резкое повышение АД.
При
одновременном применении лития карбоната увеличивается концентрация
лития в сыворотке крови, сопровождающаяся симптомами интоксикации.
При одновременном применении с миноксидилом, нитропруссидом натрия усиливается антигипертензивное действие.
При
одновременном применении с орлистатом возможно уменьшение эффективности
каптоприла, что может привести к повышению АД, гипертоническому кризу,
описан случай кровоизлияния в мозг.
При одновременном применении ингибиторов АПФ с перголидом возможно усиление антигипертензивного эффекта.
При одновременном применении с пробенецидом уменьшается почечный клиренс каптоприла.
При одновременном применении с прокаинамидом возможно повышение риска развития лейкопении.
При
одновременном применении с триметопримом возникает риск развития
гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.
При одновременном применении с хлорпромазином возникает риск развития ортостатической гипотензии.
При одновременном применении с циклоспорином имеются сообщения о развитии острой почечной недостаточности, олигурии.
Полагают, что возможно уменьшение эффективности антигипертензивных средств при одновременном применении с эритропоэтинами.