Хинаприл
Фармакологическое действие
Хинаприл - ингибитор АПФ.
Фармакологическое действие - гипотензивное, вазодилатирующее,
кардиопротективное, натрийуретическое. Ингибирует АПФ за счет
взаимодействия карбоксильной группы с атомом цинка в молекуле фермента
и уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Обладает
тканевой специфичностью: подавляет активность АПФ в плазме, легких,
почках, сердце и сосудистой стенке, но не изменяет активность фермента
в головном мозге и яичках. Увеличивает концентрацию эндогенных
вазодилатирующих ПГ, тормозит метаболизм брадикинина, субстанции Р,
энкефалина и других биологически активных веществ, секрецию
альдостерона, уменьшает образование эндотелина−1, обладающего
вазоконстрикторными свойствами. Вызывает расширение периферических
сосудов (в наибольшей степени почечных и коронарных) и улучшает
регионарное кровообращение, понижает ОПСС, постнагрузку на миокард, сАД
и дАД. Тормозит развитие нефросклероза (особенно у больных сахарным
диабетом). Способствует вазодилатации, уменьшает венозный возврат к
сердцу, давление наполнения желудочков и преднагрузку на левый
желудочек. Восстанавливает барорефлекторные механизмы сердца и крупных
сосудов. Антигипертензивный эффект проявляется через 1 ч, достигает
максимума через 2–4 ч (наибольшее подавление активности АПФ
регистрируется через 2 ч) и продолжается до 24 ч. Через 24 ч активность
АПФ остается сниженной на 25% (плазма крови), 35% (почки) и на 40%
(миокард) по сравнению с максимальной. Улучшает функцию эндотелия
(уменьшается образование ангиотензина II на поверхности эндотелиальных
клеток и повышается биосинтез оксида азота), оказывает
антиатеросклеротическое действие, вследствие угнетения миграции и
пролиферации гладкомышечных клеток, торможения либерации из
тромбоцитов, нейтрофилов и моноцитов прокоагулянтных, провоспалительных
и способствующих пролиферации факторов, повышения фибринолитической
активности и др. Способствует обратному развитию гипертрофии мышечной
оболочки артерий и артериол, увеличивает отношение просвет
сосуда/толщина его средней оболочки.
Ингибирует тканевую
ренин-ангиотензиновую систему сердца, предупреждает развитие
гипертрофии миокарда, миокардиофиброза и дилатации левого желудочка или
способствует их обратному развитию, значительно уменьшает частоту
желудочковых аритмий, особенно на фоне гипокалиемии (кардиопротективное
действие). Вызывает достоверное уменьшение индекса массы левого
желудочка (в среднем на 13%), повышает толерантность к физической
нагрузке. Оказывает калийсберегающее действие, увеличивает экскрецию
мочевой кислоты и чувствительность тканей к инсулину, тормозит
агрегацию тромбоцитов. Не влияет на содержание липидов и липопротеидов
в плазме. При лечении хронической сердечной недостаточности снижает
смертность на 21%, по сравнению с группой плацебо (р>0,05),
уменьшает общее число госпитализированных больных в связи с
декомпенсацией сердечной недостаточности.
В опытах на мышах и
крысах, получающих дозы до 75 мг/кг/сут или 100 мг/кг/сут (в 50–60 раз
превышают МРДЧ), в течение 104 нед не проявлял канцерогенных свойств,
однако у самок крыс при использовании в более высоких дозах увеличивал
частоту возникновения гемангиом брыжеечных лимфатических узлов и
кожных/подкожных липом. Не обладает мутагенными и генотоксическими
свойствами. Не оказывал тератогенного эффекта на потомство крыс (при
введении в дозах, до 180 раз превышающих МРДЧ), кроликов (при дозах,
соответствующих МРДЧ).
Назначение ингибиторов АПФ беременным
женщинам во II и III триместре ассоциируется с риском развития
фетальных и неонатальных нарушений (гипотензия, гипоплазия кожи,
почечная недостаточность, анурия и др.), вплоть до гибели плода или
новорожденного. Угнетение функции почек у плода может сопровождаться
развитием олигогидроамниона и обусловленных им контрактур конечностей,
черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких. Зарегистрированы случаи
задержки внутриутробного роста плода и незаращения боталлова протока.
Фармакокинетика
После приема внутрь из ЖКТ абсорбируется 60% (одновременный прием очень жирной пищи может способствовать уменьшению скорости и полноты всасывания). Cmax достигается в течение 1–2 ч. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — хинаприлата (время достижения Сmax — 2 ч) и двух дикетопиперазиновых неактивных метаболитов (12% дозы). С белками плазмы хинаприл и хинаприлат связываются более чем на 97%. T1/2 хинаприлата из плазмы — 2 ч, терминальный — 25–26 ч. В исследованиях на крысах показано, что ни хинаприл, ни хинаприлат не проходят через ГЭБ. Экскретируется преимущественно почками в виде хинаприлата (30%), хинаприла (3%) и неактивных метаболитов (12%). Остальная часть выводится с калом. На фоне нарушения функции почек выведение замедляется (Т1/2 увеличивается и линейно коррелирует с клиренсом креатинина). Экскреция уменьшается у пожилых пациентов (старше 65 лет), особенно на фоне сердечной недостаточности. При нарушении функции печени Cmax хинаприлата снижается на 70%.
Показания
Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность.
Режим дозирования
Внутрь, в одно и то же время (желательно утром). При гипертензии — начальная доза 10 мг/сут под контролем АД (мониторинг в течение 2–6 ч), поддерживающая — 20–40 мг/сут в 1–2 приема, максимальная доза — 80 мг/сут. Дозу корректируют медленно с 2–4-недельными интервалами в зависимости от динамики АД. На фоне гипонатриемии и дегидратации в результате предшествующей терапии диуретиками, нарушения функции почек (Cl креатинина 30–60 мл/мин) начальная доза составляет 5 мг/сут, при Cl креатинина 10–30 мл/мин — 2,5 мг (под контролем АД). При застойной сердечной недостаточности — начальная доза 2,5–5 мг 1–2 раза в сутки, поддерживающая — 20–40 мг/сут в 2 приема.
Побочное действие
Со
стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны головокружение,
слабость, головная боль; редко - парестезии, нарушения настроения и сна.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна артериальная гипотензия; редко - тахикардия.
Со
стороны пищеварительной системы: возможны диспептические симптомы (в
т.ч. сухость во рту, нарушение аппетита); редко - стоматит, боли в
животе, панкреатит, холестатическая желтуха.
Со стороны обмена
веществ: возможны гиперкалиемия, гипонатриемия; редко - протеинурия,
повышение уровня мочевины и креатинина в крови (главным образом у
пациентов с нарушениями функции почек).
Со стороны дыхательной системы: возможны сухой кашель, бронхит, ринит.
Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны мочевыделительной системы: возможно нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной системы: редко - импотенция.
Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, ангионевротический отек.
Дерматологические реакции: редко - алопеция.
Прочие: редко - мышечные спазмы.
Противопоказания
Отек Квинке (в т.ч. в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ), выраженные нарушения функции почек и печени, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, первичный гиперальдостеронизм, гиперкалиемия, стеноз устья аорты и другие препятствия оттоку крови из левого желудочка, беременность, повышенная чувствительность к хинаприлу и другим ингибиторам АПФ.
Применение при беременности и кормлении грудью
Хинаприл противопоказан к применению при беременности. При установленной беременности его следует немедленно отменить.
Хинаприл
выделяется с грудным молоком. При необходимости его применения в период
лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Не
рекомендуется применение при выраженных нарушениях функции почек (при
КК менее 30 мл/мин), первичных заболеваниях или нарушениях функции
печени, тяжелой форме сердечной недостаточности в фазе декомпенсации, а
также у детей до 14 лет. Пациентам с нарушениями функции почек
требуется коррекция режима дозирования с учетом значений КК.
Пациентам
с тяжелой артериальной гипертензией или при сопутствующей сердечной
недостаточности лечение хинаприлом следует начинать в условиях
стационара. Перед началом лечения пациентам необходимо исследование
функции почек. В процессе лечения необходимо контролировать функцию
почек, электролитный состав крови, уровень печеночных ферментов, а
также картину периферической крови. Особенно это касается пациентов с
аутоиммунными заболеваниями, получающих иммунодепрессанты. При дефиците
жидкости и натрия перед началом терапии необходимо провести коррекцию
указанных нарушений.
При одновременном применении с
калийсберегающими диуретиками и препаратами калия необходим регулярный
контроль уровня калия в крови.
Во время лечения хинаприлом
нельзя проводить гемодиализ с использованием полиакрилонитрильных
мембран, т.к. повышен риск возникновения анафилактических реакций.
В
период применения хинаприла не допускать употребления алкоголя,
поскольку происходит усиление действия последнего на фоне приема
хинаприла.
С осторожностью применять у пациентов, деятельность
которых связана с необходимостью концентрации внимания и высокой
скорости психомоторных реакций, особенно в начале лечения, а также при
переходе на другие препараты.
Передозировка
Симптомы: острая артериальная гипотензия.
Лечение:
необходимо уменьшение дозы или полная отмена препарата; рекомендуется
промывание желудка, придание больному горизонтального положения,
проведение мероприятий по увеличению ОЦК (введение физиологического
раствора, переливание других кровезамещающих жидкостей);
симптоматическая терапия: назначение эпинефрина (п/к или в/в),
антигистаминных средств, гидрокортизона (в/в). Проведение гемо- и
перитонеального диализа малоэффективно.
Лекарственное взаимодействие
При
одновременном применении с антибиотиками тетрациклинового ряда,
препаратами, взаимодействующими с магнием возможно уменьшение абсорбции
антибиотиков тетрациклинового ряда и других препаратов,
взаимодействующих с магнием, т.к. хинаприл содержит большое количество
магния.
При одновременном применении с антигипертензивными средствами взаимно усиливается антигипертензивное действие.
При
одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. со
спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия,
заменителями соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие
гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к.
ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к
задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его
дополнительного поступления в организм.
При одновременном
применении с "петлевыми" или тиазидными диуретиками усиливается
антигипертензивное действие. Выраженная артериальная гипотензия
(особенно после приема первой дозы диуретика) проявляется, по-видимому,
за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению
гипотензивного эффекта хинаприла. Повышается риск нарушения функции
почек.
При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение эффективности хинаприла.
При
одновременном применении с аллопуринолом, иммунодепрессантами,
цитостатиками, прокаинамидом возникает риск развития лейкопении.
При
одновременном применении с инсулином, гипогликемическими средствами
производными сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии за счет
повышения толерантности к глюкозе.
При одновременном применении
с лития карбонатом увеличивается концентрация лития в сыворотке крови,
сопровождающаяся симптомами интоксикации литием.
При одновременном применении с ко-тримоксазолом описаны случаи развития гиперкалиемии.
При одновременном применении с хинаприлом возможно усиление действия этанола.